知母皂苷A-III (timosaponin A-III， TA-III) 腹腔注射给药对于高脂饮食诱导的代谢相关脂肪性肝病 (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease， MASLD) 具有治疗作用， 而口服给药则无效， 提示肠道菌群可能影响TA-III的口服生物利用度。代谢相关脂肪性肝炎 (metabolic dysfunction-associated steatohepatitis， MASH) 是MASLD发展的炎症浸润阶段。本文将探讨TA-III不同给药方式对MASH小鼠的治疗作用差异及其与肠道菌群代谢药物的关系。本研究利用缺乏胆碱、限定L-氨基酸的高脂饮食 (choline-deficient， L-amino acid-defined， high-fat diet， CDAHFD) 诱导MASH小鼠模型， 比较TA-III (10 mg·kg-1) 腹腔注射 (intraperitoneal injection， ip) 和TA-III (100 mg·kg-1) 灌胃给药 (intragastric administration， ig) 的治疗效果， 并分析两种给药方式下大鼠血清中TA-III的浓度。在此基础上， 通过小鼠肠道菌群体外代谢TA-III实验和体内联合抗生素干预小鼠的药代动力学实验等方法验证小鼠肠道菌群对TA-III的代谢作用; 最后比较不同抗生素干预条件下， 灌胃给药后小鼠血清中TA-III的浓度， 结合16S rRNA测序分析， 发现可能参与TA-III代谢的关键菌。本文动物实验过程遵循上海中医药大学动物伦理委员会的规定，动物伦理批准编号为: PZSHUTCM2307030004， PZSHUTCM2310200003。结果显示， TA-III腹腔注射给药对MASH小鼠有明确治疗作用， 而十倍剂量的口服给药无效; 分析发现， TA-III灌胃给药 (100 mg·kg-1， ig) 在小鼠血清和肝脏中原型浓度显著低于腹腔注射 (10 mg·kg-1， ip)， 提示口服TA-III后可能经肠道菌群代谢。链霉素 (streptomycin， Str) 干预的小鼠血清中TA-III浓度高于正常小鼠， 结合16S rRNA基因测序分析发现Akkermansia＿muciniphila (A. muciniphila) 丰度在Str组显著减少， 且体外实验表明A. muciniphila可以代谢TA-III。上述结果表明， 肠道菌群是影响TA-III经胃肠道给药药效的重要因素， 其中A. muciniphila可能扮演了重要角色。
文章目录
材料与方法
结果
1 TA-III两种给药方式对MASH的治疗作用比较
2 TA-III和SG的检测
3 TA-III两种给药方式的生物利用度比较
4 小鼠肠道菌群对TA-III的代谢作用考察
5 A. muciniphila对TA-III的代谢
讨论
